创新药物靶点发现Innovative drug target discovery
背景介绍：
在疾病药物研发领域，化学小分子药物无疑占据着举足轻重的地位。据最新统计，FDA批准的药物中，针对的854种人类蛋白质靶点中，高达84%的靶点对应的是化学小分子药物。更令人瞩目的是，其中665个靶点仅有化学小分子药物被成功开发（https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/druggable）。化学小分子药物与靶点蛋白质作用方式可分为非共价和共价两种。绝大多数小分子药物与靶点蛋白的相互作用为非共价形式，通过氢键、π-π堆积和疏水性等机制与结合口袋中的氨基酸残基形成动态可逆的相互作用。因此，在复杂的蛋白质组中，稳定地富集和分离出非共价小分子药物结合蛋白，成为了一项极具挑战性的任务。
为了解决这一难题，beat365正版唯一官网开发了基于光亲和探针的化学蛋白质组学靶点鉴定技术平台。该技术平台能够在活细胞中捕获小分子-蛋白质之间的动态结合，并实现分离富集，在组学水平全面鉴定非共价小分子药物直接作用靶点。
技术平台：
基于光亲和探针的化学蛋白质组学靶点鉴定技术平台包括探针设计合成，探针活性评估，探针标记，标记蛋白质富集分离，蛋白质组样品制备，液质联用高分辨质谱数据采集和数据分析等多个关键环节。非共价小分子药物种类繁多，包括但不限于化学合成药物、中药单体、天然产物及其衍生物、内源性代谢物等。一般情况下，可将非共价小分子药物改造成具有相似生物活性的光亲和化学探针。当探针进入细胞并和靶点结合后，利用原位快速光交联技术，在活细胞中即可将非共价动态相互作用转化为稳定共价相互作用。随后，借助于生物正交反应，探针结合蛋白即可被选择性分离富集，从而实现对低丰度靶点蛋白质的鉴定。再结合空白组，非交联组，原药竞争组等实验设置，即可全面准确的定量检测非共价小分子药物的靶点蛋白，解析作用机制，发现新的潜在靶点，为药物研发提供更为丰富和准确的信息。
我们的优势：
1.专业技术优势：团队经验丰富，顶级期刊发表，提供业界权威技术服务。
2.核心专利技术：拥有独家技术专利，配备完善硬件设施，支持药物早期研发。
3.一站式服务：覆盖探针设计、合成、靶点发现、生信分析全流程，咨询到交付一站式，及时反馈进度，保证客户满意度。
4.严谨质量管理：ISO9001质量管理体系认证，确保报告真实可信。
我们的服务：
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项目名称 |
非共价小分子药物直接作用靶点鉴定 |
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样品形式 |
纯蛋白、细胞裂解液、活细胞、疾病组织、血液、细菌、植物组织 |
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硬件平台 |
Non-contact ultrasonic cell pulverizer，ChemiDoc MP Imaging System，Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 mass spectrometer |
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项目周期 |
4-8周 |
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交付内容 |
项目报告（包含实验流程，数据分析图表，生信分析结果等） |
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合同金额 |
咨询 |
案例展示：
在新药筛选过程中，基于细胞活力筛选技术，发现化合物A对目标细胞有显著抑制作用，为了从分子层面深入鉴定其靶点蛋白质及解析机制，并发掘潜在新靶标。我司针对化合物A的结构和活性特性，设计合成光亲和探针Probe A（含光交联与生物正交基团）。利用化学蛋白质组学技术平台，在活性相关的细胞系中运用荧光标记法和质谱技术进行靶点蛋白鉴定。结合生物信息学分析手段，深入探究化合物A的作用机制及其相关的新靶标蛋白。
基于荧光胶分析的标记实验，Probe A能够有效标记蛋白质，且标记信号能够被化合物A显著竞争，表明Probe A与化合物A靶点覆盖度类似，能够用做化学探针工具，进行后续靶点发现。
Volcano plot展示Probe A vs DMSO（Direct）实验中，114个蛋白质（上图红色标注）被Probe A探针显著性富集；Probe A vs (A+Probe A) (Competition)实验中，38个蛋白质（下图红色标注）被Probe A标记且被原始化合物A显著性竞争；两组实验产生32个高置信度A结合蛋白质。（n = 3, ratio≥2，p-value≤0.05）。对32个高置信度A结合蛋白质进行GO_Biological pathway分析，候选蛋白质显著富集在phospholipid efflux, negative regulation of lipase activity, regulation of sterol transport等信号通路中，与表型吻合。
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