创新药物先导化合物发现Discovery of lead compounds for innovative drugs
技术背景：
目前FDA批准的药物所针对的靶点仅有约800个，存在大量已知疾病相关靶点“无药可及”，大多数的药物筛选技术都是以纯蛋白作为实验体系，靶点蛋白质在表达纯化过程中会遇到很多问题，比如表达体系不好选择，纯度难以提高，结构和活性难以保持等，这些挑战对于膜蛋白相关靶点尤其突出。因此，第一步靶标蛋白的纯化和制备经常成为了药物发现的“卡脖子”环节。
化学蛋白质组学技术的问世革命性地将药物发现从纯蛋白体系带入了活细胞体系。以共价药物先导化合物发现为例，从结构多样的分子库出发，在活细胞水平给予小分子处理，确保蛋白质均处于自然活性状态，之后借助于生物活性探针，利用基于活性的蛋白质组学分析技术（activity-based protein profiling，ABPP）捕捉分析每个小分子与靶点蛋白质的结合能力，构建小分子与蛋白质相互作用网络数据库。
技术优势：
技术平台：
公司拥有自主知识产权的化学蛋白质组学筛选平台，DIA-ABPP（发明专利ZL 202111665395.3，PCT/CN2022/143156）。
以靶向半胱氨酸残基的共价小分子为例，其技术路线即是利用靶向半胱氨酸的特异性化学探针为通用型探针，当共价小分子优先占据靶点蛋白质的活性半胱氨酸残基时，则会与通用型探针产生竞争，减弱探针的标记强度，结合定量蛋白质组学技术，能够高效准确地鉴定共价小分子修饰蛋白质以及位点。区别于传统单一靶点筛选体系，该技术平台能够针对活细胞中几乎所有蛋白质进行先导化合物发现，且精确到药物结合口袋和氨基酸残基水平，不仅提高了效率，同时降低了风险，确保每次筛选实验都能有所收获。
平台特色一：结构多样性的类药分子库
该分子库中的分子含有丙烯酰胺，氯乙酰胺等多种具有温和亲电反应活性的反应基团（warheads），其中丙烯酰胺反应基团被绝大多数FDA批准的半胱氨酸残基靶向共价药物所使用。在分子结构设计上符合Lipinski的类药五规则。
平台特色二：覆盖全新蛋白质靶点
目前，基于生物活性化学探针捕获的蛋白靶点库涵盖12421个蛋白，覆盖39962个半胱氨酸结合位点，分布在多个具有重要生物学功能的蛋白靶点家族，例如kinase, GPCR等。多种临床热门药物靶点均在覆盖范围之内，同时包括了大量新靶点和新药物结合口袋，为更多新机制和新结构的先导化合物发现奠定了基础。靶点库的覆盖度将持续扩增。具体靶点和位点信息见公司官网链接。
平台特色三：定量检测药物结合位点靶点占据率
单次筛选实验中，该平台能够定量分析小分子（图中A2-H6代表不同小分子）与蛋白质组中8440个蛋白质，35640个半胱氨酸残基的结合能力，上图展示了小分子对部分临床重要靶点关键药物结合口袋的位点占据率，颜色越深代表该小分子与目标靶点结合口袋结合率越高（星号表示占据率高于80%）。根据此结合率，可以同时评估该分子的亲和力和选择性，作为候选先导化合物。
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